Встреча

	От	Пуденко Сергей
	К	Пуденко Сергей
	Дата	31.07.2006 06:04:49
	Рубрики	Прочее;

Краткая теория ядов и противоядий

в тему "еды@ яда"

Пуденко Сергей сообщил в новостях
следующее:3721@vstrecha...

> это из серии пратикческих применений научных достижений и утилизаций
их
> рушащимся финкапом (уже, опять проспали, завтра будет поздно)
>

замечательная энциклопедическая работа, издана недавно
ОСНОВЫ ТОКСИКОЛОГИИ
С. А. Куценко

Представляет интерес и история вопроса ,и расширительный взгляд - "что
есть яд". Обратите внимание на "исторические" пассажи в выбранных
работах по теме.
"В старой медицине многие болезни рассматривались как отравления, а
потому эффективные против них лекарства называли антидотами. Под ядом
обычно понимали всё, что вызывает болезни, в том числе неизвестные в те
времена инфекции. Представления о механизмах действия ядов вплоть до
конца 18 века также отличались от современных. Отравление рассматривали
как результат механического повреждения органов невидимыми частицами яд"

Полностью тут
http://www.medline.ru/public/monografy/toxicology/p5-toxfactors/p5.phtml

выдержки
---

механизмы действия
РАЗДЕЛ 2. ТОКСИКОДИНАМИКА

ГЛАВА 2.1. МЕХАНИЗМЫ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

Взаимодействие токсиканта или продуктов его превращения в организме со
структурными элементами биосистем, лежащее в основе развивающегося
токсического процесса, называется механизмом токсического действия.
Взаимодействие осуществляется за счет физико-химических и химических
реакции.

Токсический процесс, инициируемый физико-химическими реакциями, как
правило, обусловлен растворением токсиканта в определенных средах
(водной или липидной) клеток и тканей организма. При этом существенно
изменяются физико-химические свойства среды-растворителя (рН, вязкость,
электропроводность, сила межмолекулярных взаимодействий и т.д.).
Особенность данного типа взаимодействия - отсутствие строгой зависимости
качества развивающегося эффекта от химических свойств молекулы
токсиканта. Таким образом, действуют на ткани все кислоты, щелочи,
сильные окислители, некоторые органические растворители и лишенные
специфической активности высокомолекулярные соединения.

Чаще в основе токсического действия лежат химические реакции токсиканта
с определенным структурным элементом живой системы. Структурный
компонент биологической системы, с которым вступает в химическое
взаимодействие токсикант, называется его "рецептором" или "мишенью".

Механизмы токсического действия подавляющего большинства химических
веществ в настоящее время неизвестны. В этой связи, очень многие
описываемые ниже классы молекул и молекулярных комплексов, образующих
организм, рассматриваются, по большей части, лишь как вероятные
рецепторы (мишени) действия ядов. Рассмотрение их в этом ракурсе
правомочно, поскольку в основе действия некоторых хорошо изученных
токсикантов лежит взаимодействие с представителями именно этих классов
биомолекул.

....

ГЛАВА 2.2. МЕХАНИЗМЫ ЦИТОТОКСИЧНОСТИ

В основе токсического действия веществ лежит повреждение клеток,
сопровождающееся их функциональными, либо структурно-функциональными
изменения. Разнообразие формирующихся при этом эффектов со стороны
целостного организма обусловлено сложностью организации клеток,
многообразием клеточных форм, составляющих организм. Сформировавшиеся в
процессе эволюции особенности структуры и функции отдельных клеточных
типов, формирующих различные органы и ткани, настолько существенны, что
чувствительность различных клеток к токсикантам может отличаться в
тысячи раз. Тем не менее, живое объединено общностью фундаментальных
свойств (см. выше), а это позволяет выделить и некоторые общие
механизмы, лежащие в основе цитотоксического действия ксенобиотиков. К
числу важнейших можно отнести следующие:

- нарушение энергетического обмена;

- нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция;

- активация свободно-радикальных процессов в клетке;

- нарушение процессов синтеза белка и клеточного деления;

- повреждение клеточных мембран;

Необходимо отметить, что все эти механизмы тесно связаны друг с другом.
Порой один из них является пусковым, но в дальнейшем особую значимость
для судьбы поврежденной клетки приобретают другие. Очень часто два или
несколько из упомянутых механизмов связаны между собой по типу
"порочного круга".

...

отрывки из
глава 5
Противоядия

ОСНОВЫ ТОКСИКОЛОГИИ
С. А. Куценко
Санкт-Петербург, 2002 г.
------------------------------------
}{<< Содержание}

ГЛАВА 5.5. АНТИДОТЫ (ПРОТИВОЯДИЯ)

Антидотом (от Antidotum, "даваемое против") - называется лекарство,
применяемое при лечении отравлений и способствующее обезвреживанию яда
или предупреждению и устранению вызываемого им токсического эффекта
(В.М. Карасик, 1961).

1. История вопроса.

В старой медицине многие болезни рассматривались как отравления, а
потому эффективные против них лекарства называли антидотами. Под ядом
обычно понимали всё, что вызывает болезни, в том числе неизвестные в те
времена инфекции. Представления о механизмах действия ядов вплоть до
конца 18 века также отличались от современных. Отравление рассматривали
как результат механического повреждения органов невидимыми частицами
яда. Представление о том, что существуют вещества, которые имеют
невидимую остроту, ранящую живое тело, позже "подкрепилось" тем, что при
микроскопировании различных солей обнаруживались кристаллы, имеющие
форму мечей, копий и т.д. Такие представления побуждали использовать в
качестве антидотов вещества, которые могли смягчить ядовитую остроту.
Вот почему врачи так часто назначали смягчающие средства - жиры и слизи
при отравлениях, например, мышьяком. Таким антидотам приписывали
способность оказывать не только местное, но и благоприятное действие при
резорбции.

Другое распространенное воззрение на отравление зиждилось на гуморальной
теории патологии. В классификации ядов, предложенной ещё Галеном,
различались группы охлаждающих, согревающих, вызывающих гниение ядов, а
противоядиями против них считались вещества, которые по воззрениям
гуморалистической теории могли восстановить нарушенное в организме
равновесие качеств: теплое против холодного (бобровая струя - тёплое
средство - против опия - средство холодное).

Бытовало представление, что противоядие должно изгонять яд из тела,
поскольку нарушение здоровья вызывается некой болезнетворной, подлежащей
удалению, материей. С этим представлением связано широкое использование
лекарств, вызывающих рвоту потоотделение, слюнотечение. Важнейшим
лечебным мероприятием на протяжение многих веков было кровопускание.

Следует упомянуть о противоядиях, которым столетиями приписывалась
сказочная сила. Такими считались знаменитые териаки - антидоты средних
веков и эпохи Возрождения. В состав териак входили многочисленные
компоненты (до 200) самой невероятной природы. Способ их приготовления
держался в секрете и требовал длительного времени, поскольку зелье
должно было "настояться".

Современная история антидотов началась в XIX веке, когда с развитием
химии и внедрением эксперимента в практику медицинских исследований,
разработка этих средств встала на научную основу.

....

В клинической токсикологии, как и в других областях практической
медицины, в качестве лечебных, используют симптоматические,
патогенетические и этиотропные средства терапии (таблица 1). Поводом для
введения этиотропных препаратов, является знание непосредственной
причины отравления, особенностей токсикокинетики яда. Симптоматические и
патогенетические вещества назначают, ориентируясь на проявления
интоксикации, при этом одно и то же лекарство порой можно вводить
отравленным совершенно разными токсикантами.

Таблица 1. НЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
ПРИМЕНЯЕМЫХ ПРИ ОСТРЫХ ИНТОКСИКАЦИЯХ

......

2. Характеристика современных антидотов

По сути, любой антидот - химическое вещество, предназначенное для
введения до, в момент или после поступления токсиканта в организм, то
есть коергист, обязательным свойством которого должен быть антагонизм к
яду. Антагонизм никогда не бывает абсолютным и его выраженность
существенным образом зависит от последовательности введения веществ, их
доз, времени между введениями. Очень часто антагонизм носит
односторонний характер: одно из соединений ослабляет действие на
организм другого, но не наоборот. Так, обратимые ингибиторы
холинэстеразы при профилактическом введении ослабляют действие
фосфорорганических веществ, но фосфорорганические вещества не являются
антагонистами обратимых ингибиторов. В этой связи антидоты внедряются в
практику после тщательного выбора оптимальных сроков и доз введения на
основе глубокого изучения токсикокинетики ядов и механизмов их
токсического действия.

В настоящее время антидоты разработаны лишь для ограниченной группы
токсикантов. В соответствии с видом антагонизма к токсиканту они могут
быть классифицированы на несколько групп (таблица 3).

Таблица 3. Противоядия, используемые в клинической практике
....

2.1. Краткая характеристика механизмов антидотного действия

Обычно выделяют следующие механизмы антагонистических отношений двух
химических веществ:

1. Химический;

2. Биохимический;

3. Физиологический;

4. Основанный на модификации процессов метаболизма ксенобиотика.

Антидоты с химическим антагонизмом непосредственно связываются с
токсикантами. При этом осуществляется нейтрализация свободно
циркулирующего яда.

Биохимические антагонисты вытесняют токсикант из его связи с
биомолекулами-мишенями и восстанавливают нормальное течение
биохимических процессов в организме.

Физиологические антидоты, как правило, нормализуют проведение нервных
импульсов в синапсах, подвергшихся атаке токсикантов.

Модификаторы метаболизма препятствуют превращению ксенобиотика в
высокотоксичные метаболиты, либо, ускоряют биодетоксикацию вещества.

......
2.1.1. Антидоты, связывающие токсикант (химические антагонисты)

В ХIX в полагали, что сфера действия противоядий, основанных на
способности химически взаимодействовать с токсикантом, ограничена.
Считалось, что антидоты могут оказывать пользу только в тех случаях,
когда яд ещё находится в кишечном канале, если же он успел проникнуть в
кровеносную систему, то все средства подобного рода оказываются
бесполезными. Лишь в 1945г, Томпсону и коллегам удалось создать средство
, нейтрализующее токсикант во внутренних средах организма, и
опровергнуть неверное предположение. Созданным препаратом был
2,3-димеркаптопропанол - Британский антилюизит (БАЛ).

В настоящее время антидоты с химическим антагонизмом широко используют в
практике оказания помощи отравленным.

2.1.1.1. Прямое химическое взаимодействие

Антидоты этой группы непосредственно связываются с токсикантами. При
этом возможны:

- химическая нейтрализация свободно циркулирующего токсиканта;

- образование малотоксичного комплекса;

- высвобождение структуры-рецептора из связи с токсикантом;

- ускоренное выведение токсиканта из организма за счет его "вымывания"
из депо.

...

2.1.2. Биохимический антагонизм

Токсический процесс развивается в результате взаимодействия токсиканта с
молекулами (или молекулярными комплексами) - мишенями. Это
взаимодействие приводит к нарушению свойств молекул и утрате ими
специфической физиологической активности. Химические вещества,
разрушающие связь "мишень-токсикант" и восстанавливающие тем самым
физиологическую активность биологически значимых молекул (молекулярных
комплексов) или препятствующие образованию подобной связи, могут
использоваться в качестве антидотов.

Данный вид антагонизма лежит в основе антидотной активности кислорода
при отравлении оксидом углерода, реактиваторов холинэстеразы и обратимых
ингибиторов холинэстеразы при отравлениях ФОС, пиридоксальфосфата при
отравлениях гидразином и его производными.

........

2.1.3. Физиологический антагонизм.

Механизм действия многих токсикантов связан со способностью нарушать
проведение нервных импульсов в центральных и периферических синапсах
(см. разделы "Механизм действия", "Нейротоксичность"). В конечном итоге,
не смотря на особенности действия, это проявляется либо перевозбуждением
либо блокадой постсинаптических рецепторов, стойкой гиперполяризацией
или деполяризацией постсинаптических мембран, усилением или подавлением
восприятия иннервируемыми структурами регулирующего сигнала. Вещества,
оказывающие на синапсы, функция которых нарушается токсикантом,
противоположное токсиканту действие, можно отнести к числу антидотов с
физиологическим антагонизмом. Эти препараты не вступают с ядом в
химическое взаимодействие, не вытесняют его из связи с ферментами. В
основе антидотного эффекта лежат: непосредственное действие на
постсинаптические рецепторы или изменение скорости оборота
нейромедиатора в синапсе (ацетилхолина, ГАМК, серотонина и т.д.).

Впервые возможность использовать противоядия с таким механизмом действия
была установлена Шмидебергом и Коппе (1869), выделившими из мухомора
мускарин и показавшими, что эффекты алкалоида противоположны, вызываемым
в организме атропином и, что атропин предупреждает и устраняет симптомы
мускаринового отравления. Позже стало известно, что атропин ослабляет
токсические эффекты, вызываемые также пилокарпином и физостигмином, а
последний, в свою очередь, может ослабить эффекты, вызываемые
токсическими дозами атропина. Эти открытия послужили основанием для
становления учения о "физиологическом антагонизме ядов" и
"физиологических противоядиях". Понятно, что специфичность
физиологических антидотов ниже, чем у веществ с химическим и
биохимическим антагонизмом. Практически любое соединение, возбуждающее
проведение нервного импульса в синапсе, будет эффективно в той или иной
степени при интоксикациях веществами, угнетающими проведение импульса, и
наоборот. Так, холинолитики оказываются достаточно эффективными при
отравлении большинством холиномиметиков, а холиномиметики, в свою
очередь, могут быть использованы при отравлениях антихолинергическими
токсикантами. При этом твердо установлено: выраженность наблюдаемого
антагонизма конкретной пары токсиканта и "противоядия" колеблется в
широких пределах от очень значительной, до минимальной. Антагонизм
никогда не бывают полным.

....

2.1.4. Противоядия, модифицирующие метаболизм ксенобиотиков.

Как известно многие ксенобиотики подвергаются в организме метаболическим
превращениям. Как правило, это сопряжено с образованием продуктов,
значительно отличающихся по токсичности от исходных веществ, как в
сторону её уменьшения, так, порой, и в сторону увеличения. Ускорение
метаболизма детоксицируемых ксенобиотиков и угнетение превращения
веществ, подвергающихся биоактивации - один из возможных подходов к
разработке противоядий. В качестве средств, модифицирующих метаболизм,
могут быть применены препараты, изменяющие активность ферментов первой и
второй фаз метаболизма: индукторы и ингибиторы микросомальных ферментов,
активаторы процессов конъюгации, а также вещества, модифицирующие
активность достаточно специфично действующих энзимов, и потому активных
лишь при интоксикациях вполне конкретными веществами.

Используемые в практике оказания помощи отравленным препараты могут быть
отнесены к одной из следующих групп:

А. Ускоряющие детоксикацию.

- тиосульфат натрия - применяется при отравлениях цианидами;

- бензанал и другие индукторы микросомальных ферментов - могут быть
рекомендованы в качестве средств профилактики поражения
фосфорорганическими отравляющими веществами;

- ацетилцистеин и другие предшественники глутатиона - используются в
качестве лечебных антидотов при отравлениях дихлорэтаном, некоторыми
другими хлорированными углеводородами, ацетаминофеном.

Б. Ингибиторы метаболизма.

- этиловый спирт, 4-метилпиразол - антидоты метанола, этиленгликоля.
...
Этиловый спирт. 4-метилпиразол. В организме человека спирты, и, в
частности, метиловый и этиленгликоль, под влиянием ферментов
алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы превращаются в
соответствующие альдегиды, а затем кислоты. Эти продукты метаболизма
обладают относительно высокой токсичностью. Именно с их накоплением в
организме отравленных связывают пагубные последствия интоксикации
метанолом и этиленгликолем (рисунок 11)

...

2.2. Применение противоядий

Поскольку любой антидот это такое же химическое веществ, как и
токсикант, против которого его применяют, как правило, не обладающее
полным антагонизмом с токсикантом, несвоевременное введение, неверная
доза противоядия и некорректная схема могут самым пагубным образом
сказаться на состоянии пострадавшего. Попытки коррегировать
рекомендуемые способы применения антидотов ориентируясь на состояние
пострадавшего у его постели допустимы только для
высококвалифицированного специалиста, имеющего большой опыт
использования конкретного противоядия. Наиболее частая ошибка, связанная
с применением антидотов, обусловлена попыткой усилить их эффективность,
повышая вводимую дозу. Такой подход возможен лишь при применении
некоторых физиологических антагонистов, но и здесь имеются жесткие
ограничения, лимитируемые переносимостью препарата. В реальных условиях,
как и для многих других этиотропных препаратов, схема применения
антидотов предварительно отрабатывается в эксперименте, и лишь затем
рекомендуется практическому здравоохранению. Отработка правильной схемы
применения препарата является важнейшим элементом разработки и выбора
эффективного противоядия. Поскольку некоторые виды интоксикации
встречаются нечасто, порой проходит продолжительное время перед тем, как
в условиях клиники удается окончательно сформировать оптимальную
стратегию использования средства.

Лекарственные формы и схемы применения основных противоядий представлены
в таблице 5.

......

3.4. Перспективы

К настоящему времени изучены токсикометрические, токсикокинетические и
токсикодинамические характеристики десятков тысяч ксенобиотиков.
Токсикологами постоянно "отслеживается" роль химических веществ, как
причин острых интоксикаций среди населения. Накопленные данные позволяют
формулировать прогноз, относительно перспектив разработки новых
противоядий.

1. Противоядия могут быть разработаны лишь для ограниченного количества
ксенобиотиков.

Во-первых, маловероятна разработка лечебных антидотов в отношении
токсикантов, в основе механизма действия которых лежит альтерация
биологических систем (например, денатурация макромолекул, разрушение
биологических мембран) и образование прочных ковалентных связей с
биомолекулами (например, действие алкилирующих агентов на белки и
нуклеиновые кислоты). Сроки, в течение которых антагонисты подобных
веществ оказываются эффективными, крайне непродолжительны и ограничены
временем, необходимым для взаимодействия токсиканта с
молекулами-мишенями (минуты).

Во-вторых, антидоты к малотоксичным (но порой весьма опасным)
токсикантам редко оказываются достаточно эффективными. Установлено, что
чем менее токсично вещество, тем менее специфично его действие, тем
больше механизмов, посредством которых оно инициирует развитие
токсического процесса. Поскольку антагонизм веществ никогда не бывает
абсолютным (см. выше) и, как правило, развивается по вполне конкретному
механизму, антидоты к малотоксичным веществам в большинстве случаев
способны "прикрыть" лишь один, из многочисленных механизмов действия яда
и потому не обеспечивают надлежащей защиты организма. Подавляющее
большинство химических веществ относится к числу малотоксичных.

2. Противоядия следует разрабатывать лишь для ограниченного количества
ксенобиотиков и вполне конкретным условиям оказания помощи.

Известно более 10 миллионов химических соединений, большая часть которых
теоретически может стать причиной острых отравлений. Уже одно количество
потенциальных токсикантов показывает, насколько нереалистичной является
постановка задачи на разработку антидотов к любому из них. И
действительно, такая задача не корректна ни с теоретической, ни с
практической точки зрения.

Вместе с тем, антидот требуется всегда, когда помощь должна быть оказана
быстро и большому количеству пострадавших

-----

популярная версия темы - тут
http://ekologiya.narod.ru/page2_5.htm
Лекция 4: Действия антидотов (противоядий) Токсикология
...

------
Если кому-то попадется книга Куценко Основы токсикологии, большая
просьба купить

Краткая теория ядов и противоядий. Грыбочки - Пуденко Сергей 31.07.2006 10:37:35 (157, 14217 b)